Разработка лекарственных препаратов, медицинских изделий и новых медицинских технологий

За последние 20 лет в Кардиоцентре был создан ряд оригинальных лекарственных препаратов, уже нашедших свое применение в различных областях медицины или находящихся на различных этапах клинических испытаний или  внедрения: широко применяющийся в офтальмологии тромболитический препарат Гемаза (Р.Ш.Бибилашвили); успешно вошедший в клиническую практику рекомбинантный фибрин-специфичный тромболитик для лечения инфаркта миокарда Пуролаза (Р.Ш.Бибилашвили); оригинальный антитромботический препарат Монафрам (Руциромаб) - первый отечественный антиагрегант из класса ингибиторов гликопротеинов IIb-IIIa тромбоцитов и первый отечественный препарат, созданный на основе моноклональных антител (А.В.Мазуров, Т.Н.Власик, Д.В.Певзнер, И.И.Староверов, М.Я.Руда), успешно применяемый для профилактики тромбозов при коронарной ангиопластике с высоким риском осложнений; высокоэффективный гипотензивный препарат Оксаком (А.Ф.Ванин, В.И.Лозинский, В.И.Капелько), проходящий в настоящее время клинические испытания для лечения легочной гипертензии; новый противовоспалительный препарат Инграмон (Т.Л.Красникова, Ж.П.Беспалова); генно-инженерные лекарственные средства Юпикор и Корвиан (Е.В.Парфенова, В.А.Ткачук, Ю.А.Карпов), предназначенные для лечения критической ишемии нижних конечностей; оригинальный антиаритмик Рефралон (С.П.Голицин, Л.В.Розенштраух) для фармакологического лечения мерцания и трепетания предсердий различной этиологии и форм (пароксизмальная, персистирующая, перманентная), не имеющий аналогов в мире, превосходящий по способности предотвращать и подавлять фибрилляцию предсердий все имеющиеся зарубежные антиаритмические средства III класса, по эффективности купирования фибрилляции предсердий не уступающий кардиоверсии. Создана таблетированная форма Рефралона для профилактики мерцательной аритмии, которая проходит клинические испытания. В 2008 году разработана универсальная платформа синтеза высокоспецифичных аффинных сорбентов для терапевтического афереза (С.Н.Покровский), на ее основе в лаборатории проблем атеросклероза (рук. С.Н. Покровский) в последние годы созданы принципиально новые оригинальные сорбенты для: лечения сепсиса; удаления из крови человека ДНК содержащих структур. Получены новые подтверждения того, что Липопротеид(а) является риск фактором возникновения и развития атеросклеротических поражений различных сосудистых бассейнов (С.Н.Покровский, О.И.Афанасьева), в настоящее время ведется разработка метода количественного определения атеротромбогенного Липопротеида(а).

Сотрудниками лаборатории клеточной иммунологии (рук. Т.И. Арефьева) совместно с лабораторий синтеза пептидов (рук. М.В.Сидорова) получена депо-форма противовоспалительного препарата Инграмон для использования в лечении хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в частности, сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса), также синтезирован новый пептид, стимулирующий миграцию миелоидных клеток и обладающий регенеративным потенциалом. Охарактеризованы особенности иммунитета пожилых людей, связанные с развитием возраст-ассоциированных заболеваний сердечно-сосудистой системы (Т.И.Арефьева).

В лаборатории физико-химических методов исследования НИИЭК (рук. Рууге Э.К.) проводятся исследования физико-химических свойств, метаболической активности, и стабильности природных форм депонирования оксида азота с целью создания на их основе новых лекарственных препаратов. Проведённые исследования внесли существенный вклад в создание ингаляционной формы препарата «Оксаком» для лечения легочной гипертензии, которая проходит клинические испытания.

Был разработан уникальный препарат рекомбинантный «Миниплазминоген» - новый тромболитик для разрушения сильно структурированных тромбов, проводится разработка альтернативных форм миниплазминогена для интрабронхиального введения при лечении поражений легких с целью разрушения гиалиновых мембран и предотвращения развития фиброза легких (рук. Р.Ш. Бибилашвили). Генноинженерный Миниплазминоген сам по себе или в комбинации с Пуролазой может использоваться в течение долгого времени в невысоких концентрациях. Это должно быть эффективно при тромбоэмболиях, тромбозах абдоминальных артерий, венозных тромбозах и других тромбозах, требующих продолжительной (более 90 мин.) процедуры, а также, возможно, застарелых тромбах. Препарат переходит в клинические испытания.

В течение последних 5 лет активно изучается действие лигандов рецепторов, сопряженных с G-белками, перспективных для защиты сердца от ишемического повреждения (О.И. Писаренко, М.В. Сидорова). Получены оригинальные фармакологические агонисты трансмембранных G-белок связанных рецепторов GalR2 и APJ (рецепторов пептидов Апелина и Галанина), которые могут служить основой для разработки нового класса кардиопротекторов для терапии различных сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что они способны ограничивать размеры острого инфаркта миокарда и улучшать сократительную функцию сердца животных с экспериментальной ишемией миокарда и сердечной недостаточностью, улучшать метаболизм миокарда, влияя на продукцию короткоживущих активных форм кислорода и активность антиоксидантных ферментов сердца. Завершены доклинические исследования инновационного пептидного препарата Метилина - кардиопротектора для лечения сердечной недостаточности (О.И. Писаренко, М.В. Сидорова) и нового оригинального эндотелиопротектора для защиты тканей от реперфузионного повреждения, противоотечного препарата ПИК-7 (В.П. Ширинский, М.В. Сидорова, В.И. Капелько, О.И. Писаренко). На доклиническом этапе разработки находится прямой ингибитор тромбина аптамер RE31-PEG для профилактики и лечение тромботических осложнений при проведении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) высокого риска, в первую очередь у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также ЧКВ высокого риска у больных со стабильной стенокардией (А.В.Мазуров).

В лаборатории экспериментальной патологии сердца (рук.В.И. Капелько) получены оригинальные результаты, касающиеся роли саркомерного белка коннектина (титина), определяющего расслабление и диастолическую упругость миокарда при компенсации сниженной сократимости миокарда при диастолической дисфункции, что может послужить основой для разработки новой терапевтической стратегии лечения сердечной недостаточности.

В лаборатории электрофизиологии сердца создана технология полного цикла исследований антиаритмической активности и безопасности потенциальных кардиотропных лекарственных средств с использованием животных моделей in vivo, ex vivo, первичных культур и изолированных дифференцированных кардиомиоцитов, клеточных систем гетерологической экспрессии. Объяснён механизм высокой эффективности и безопасности антиаритмического препарата Рефралона, связанный с его избирательным влиянием на калиевые каналы Kv11.1 и прямым типом зависимости эффекта от частоты активации миокарда. Также ведется разработка компетентного клеточного комбинированного эквивалента нативного биологического пейсмекера сердца на основе клеточных конгломератов сокультивируемых репрограммированных неонатальных кардиомиоцитов и иммунокомпетентных клеток. Получена эффективная система направленной доставки генетического материала на основе G-VSV-содержащих лентивирусных частиц, предназначенная для репрограммирования кардиомиоцитов и индукции пейсмекерного фенотипа путем гиперэкспрессии в них транскрипционных факторов семейства TBX. Ведутся работы по созданию безопасного, высокоэффективного, малоинвазивного интервенционного метода лечения суправентрикулярных аритмий (в. т.ч. фибрилляции предсердий), основанного на избирательной электропорации кардиомиоцитов с помощью микросекундных импульсов (Д.В.Абрамочкин, В.С. Кузьмин).

В лаборатории биохимии воспалительных процессов атерогенеза (рук. А.А.Коротаева) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью разной этиологии исследовали ИЛ-6, его рецептор и sgp130, что позволило в комплексе с данными других клинико-лабораторных исследований в сотрудничестве с отделом заболеваний миокарда и сердечной недостаточности (рук. Терещенко С.Н.) разработать решающие правила, позволяющие относить пациентов к различным группам по этиологии сердечной недостаточности: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия; дилатационная кардиомиопатия (Коротаева А.А., Самойлова Е.В., Жиров И.В., Терещенко С.Н.), что способствует разработке персонализированного подхода к лечебной стратегии.

В лаборатории лекарственной токсикологии в результате совместных исследований с Федеральным государственным бюджетным образовательным учреждением высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" впервые были синтезированы и охарактеризованы 3 уникальные группы соединений, обладающих выраженными антиаритмическими свойствами  (рук. Е.В.Арзамасцев).

В лаборатории экспериментальной фармакологии впервые открыта способность коэнзима Q10 стимулировать антиоксидантную защиту путем образования водорода кишечной микробиотой и подавления триметиламина и триметиламин-N-оксида – факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (рук. О.С.Медведев).

В лаборатории медицинской генетики созданы клеточные линии цитоплазматических гибридов, воспроизводящие атеросклеротический фенотип и используемые для моделирования патологического процесса на клеточном уровне (рук. И.А.Собенин). Впервые разработан способ оценки риска инфаркта миокарда и прогрессирования атеросклероза, основанный на измерении длины теломерных повторов хромосом (И.А. Собенин).

В лаборатории молекулярной эндокринологии (рук. академик В.А.Ткачук) получены приоритетные данные, касающиеся роли системы активаторов плазминогена в развитии фиброза легких и ухудшении прогноза при инфицировании COVID-19. На мышиной модели блеомицин-индуцированного фиброза легких доказана эффективность применения плазминогена, как потенциального терапевтического средства для лечения пост-COVID-19 легочного фиброза, в том числе и пост-COVID-19 фиброза. Впервые идентифицирована малая некодирующая РНК (микроРНК), экспрессируемая с гена урокиназного рецептора, регулирующая экспрессию транскрипционного фактора Mef2d, определяющего развитие скелетных мышц, сердечной мышцы и нервной ткани. Установлен новый механизм влияния рецептора урокиназы на ангигенез. Показано, что отсутствие микроРНК, экспрессируемой с гена урокиназного рецептора (uPAR), нарушает формирование капилляроподобных структур; нокаут гена uPAR и его микроРНК приводит к снижению содержания таких микроРНК, как miR-126-5 и miR-101a3p, мишенями которых является VEGF-A – основной индуктор ангиогенеза.

В лаборатории функциональной геномики сердечно-сосудистых заболеваний (рук. О.О. Фаворова, И.С. Киселев) идентифицирован широкий спектр перспективных генетических, эпигенетических и транскриптомных маркеров для диагностики и прогнозирования характера течения различных сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследования фенотипических характеристик тромбоцитов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в лаборатории клеточной адгезии (рук. А.В. Мазуров), показали, что увеличение размера тромбоцитов и содержания их «молодых» ретикулярных форм, ассоциировано с повышением функциональной (протромботической) активности тромбоцитов и снижением эффективности действия антитромбоцитарных препаратов.

Кроме этого, за последние годы в Институте экспериментальной кардиологии завершили стадию экспериментальной разработки ряд биомедицинских клеточных продуктов:

• на основе клеток кардиосфер и мезенхимальных стромальных клеток (МСК) жировой ткани для клеточной терапии сердечной недостаточности (Дергилев К.В., Е.В. Парфенова);
• на основе генетически модифицированных МСК жировой ткани для стимуляции ангиогенеза и лечения ишемии нижних конечностей (Дергилев К.В., Болдырева М.А., Е.В. Парфенова);
• на основе продуктов секреции мезенхимальных стромальных клеток пуповины (Ю.А. Романов).

В лаборатории ангиогенеза (рук. Е.В. Парфенова)  разработан метод трансплантации различных прогениторных клеток (МСК, клеток кардиосфер, прогениторных клеток сердца), в том числе генетически модифицированных, в виде тканеинженерных конструкций по типу клеточных пластов, позволяющий значительно повысить эффективность клеточной терапии за счет сохранения жизнеспособности клеток и их прорегенеративных свойств; на моделях инфаркта миокарда и ишемии конечностей обосновано использование клеточных пластов в качестве платформы для тканевой инженерии; получены приоритетные результаты, касающиеся механизмов активации эпикарда при ишемическом повреждении сердца и ключевой роли эпикарда в процессах репарации сердца после повреждения; разработана на экспериментальном этапе технология активации регенеративных процессов в сердце  при эпикардиальной трансплантации клеточных пластов из генетически модифицированных МСК для лечения сердечной недостаточности; разработан малоинвазивный способ активации прорегенеративных свойств эпикарда с помощью введения секретома  или экзосом клеток кардиосфер в полость перикарда.

Основным достижением лаборатории стволовых клеток человека за последние пять лет стали результаты экспериментальных и клинических исследований применения криоконсервированных мононуклеарных клеток пуповинной крови человека для эффективного лечения контузионной травмы спинного мозга, которое приводило к восстановлению двигательной и вегетативных функций организма пострадавших (рук. академик В.Н.Смирнов, С.И.Рябов).

В лаборатории клеточного гемостаза (рук. З.А.Габбасов) разработана инновационная, не имеющая аналогов в мире, технология анализа кинетики пристеночного тромбообразования в условиях контролируемого тока крови. Технология основана на современных микрофлюидных и оптических принципах, которые позволяют исследовать степень гидродинамической активации фактора фон Виллебранда в кровотоке, параметры которого характерны для сосудов артериального русла человека. Исследование производится с использованием одноразовых микрофлюидных чипов (картриджей) в полностью автоматизированном режиме, что создаёт возможность широкого внедрения прибора в клинические диагностические лаборатории и дает основания рассчитывать на широкий охват патологий, при которых необходимо исследование функциональной активности фактора фон Виллебранда, а это: гематология (диагностика болезней фон Виллебранда, тромботической тромбоцитопенической пурпуры); кардиология (оценка риска тромботических осложнений ишемической болезни сердца; диагностика кровотечений и эффективности лечения при синдроме Хейде; хирургия (оценка риска периоперационных кровотечений); гинекология (диагностика маточных кровотечений, оценка риска тромбообразования при назначении комбинированных оральных контрацептивов); инфекционные болезни (оценка риска развитии тромботических осложнений новой коронавирусной инфекции COVID-19). Кроме того, в лаборатории клеточного гемостаза (З.А.Габбасов) разрабатывается уникальная тест-система определения уровня в крови мономерной формы С-реактивного белка (мСРБ).  Разрабатываемая тест-система не имеет аналогов за рубежом и имеет преимущество перед определением уровня вчСРБ в оценке резидуального воспалительного сердечно-сосудистого риска, в особенности у пациентов с уровнем вчСРБ <2,0 мг/л, у которых в настоящее время резидуальный воспалительный риск считается низким и в оценке суммарного риска не учитывается. Определение в крови уровня мономерной формы С-реактивного белка выявило связь уровни мСРБ с динамикой показателей «атеросклеротической нагруженности»: числом атеросклеротических бляшек, суммарной высотой атеросклеротических бляшек, толщиной интимы-медии. 

Ведется разработка тест-систем для определения белков, в частности ЛНП, модифицированных малоновым диальдегидом и метилглиоксалем, как маркеров окислительного стресса при атеросклерозе и сахарном диабете (Т.Н. Власик, В.З. Ланкин, Е.Е. Ефремов) и для  определения аутоантител IgG и IgM класса к β1-адренорецептору, уровень которых повышается у больных с дилатационной кардиомиопатией, сердечной недостаточностью и желудочковой аритмией с использованием в качестве антигена нанодисков, содержащих рекомбинантный β1-адренорецептор в нативной конформации (Т.Н. Власик, Е.Е. Ефремов).

В отделе Биоинженерных технологий и поддержки научных исследований (рук. Попов Е.Г.) активно ведется разработка научно-медицинских приборов, полезных моделей и программного обеспечения для изучения функционирования биосистем и элементов организма для потребностей кардиологического здравоохранения:

• разработан и запатентован (Попов Е.Г., Лимонов Е.В.) новый оптический метод для изучения функциональной активности тромбоцитов, являющийся основой для разработки нового проточного лазерного анализатора тромбоцитов в цельной крови;
• разработан прототип бимодального анализатора биоэлектрических сигналов человека (Ревенко С.В.Гаврилов И.Ю., Макаров А.Д.), позволяющего осуществлять неинвазивную диагностику, применяя новые подходы гармонического анализа биопотенциалов и биоимпеданса;
• разработан новый способ не инвазивной оценки ритмической активности вегетативной нервной системы в околопочечных дорсальных поясничных регионах человека (Ревенко С.В., Гаврилов И.Ю., Макаров А.Д. Данилов Н.М.) в основе которого лежит применение новых подходов гармонического анализа биоэлектрических сигналов человека.