Орфорглипрон — пероральный непептидный агонист рецептора GLP-1. Для некоторых пептидных агонистов рецептора GLP-1 (глутидов) сердечно-сосудистые преимущества уже доказаны, а вот у непептидных агонистов GLP-1 эти характеристики не изучались. Целью исследования, опубликованного в журнале Lancet, было сравнить влияние орфорглипрона и инсулина гларгина на частоту крупных нежелательных сердечно-сосудистых событий у лиц с сахарным диабетом 2 типа и ожирением или избыточной массой тела, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых событий.
Данное событийно-ориентированное, открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование фазы 3 с активным препаратом сравнения и параллельными группами проводилось в 317 центрах в 16 странах. Взрослые пациенты с сахарным диабетом 2 типа и повышенным сердечно-сосудистым риском с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0% до 10,5% (53–91 ммоль/моль) и индексом массы тела ≥25 кг/м², получавшие до трёх сахароснижающих препаратов (метформин, сульфонилмочевина и/или ингибитор SGLT2), были рандомизированы (1:1) к приёму орфорглипрона внутрь в максимально переносимой дозе (до 36 мг в капсуле [эквивалентно 17,2 мг в таблетке]) или титруемого инсулина гларгина подкожно, каждый препарат — один раз в сутки. У всех участников имелись установленные сердечно-сосудистые или хронические заболевания почек. Первичной конечной точкой было время до наступления крупного нежелательных сердечно-сосудистого события (MACE-4), включая сердечно- сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.
Не меньшая эффективность орфорглипрона по сравнению с инсулином гларгином констатировалась, если верхняя граница двустороннего 95% доверительного интервала для отношения рисков (ОР; орфорглипрон против инсулина гларгина) была менее 1,8. Первичная конечная точка и другие конечные точки безопасности оценивались у всех участников, принявших хотя бы одну дозу назначенного лечения, с использованием всех данных от исходного уровня до выбывания или завершения исследования, независимо от приверженности лечению. В период с 1 мая 2023 г. по 5 сентября 2024 г. были рандомизированы 2749 участников (1371 — в группу орфорглипрона и 1378 — в группу инсулина гларгина). Женщин было 1032 (38%), мужчин — 1717 (62,5%). У 2362 (85,9%) участников имелись установленные сердечно- сосудистые заболевания, у 1033 (37,6%) — хроническая болезнь почек. Средний возраст на исходном уровне составил 63,1 года (СО 9,9), средний уровень HbA1c — 8,2% (1,0), средний ИМТ — 33 кг/м² (6,2). За медианный период наблюдения 2 года первичная конечная точка наступила у 57 (4,2%) из 1358 участников группы орфорглипрона и у 67 (5,0%) из 1343 участников группы инсулина гларгина, что продемонстрировало не меньшую эффективность орфорглипрона по сравнению с инсулином гларгином в отношении MACE-4 (ОР 0,84; 95% ДИ 0,59–1,20; p<0,0001 для критерия не меньшей эффективности). Желудочно-кишечные нежелательные явления были зарегистрированы у 851 (62,1%) из 1371 участника группы орфорглипрона и у 193 (14,2%) из 1355 участников группы инсулина гларгина; клинически значимая или тяжёлая гипогликемия (глюкоза <3 ммоль/л [54 мг/дл]) возникла у 93 (6,8%) из 1371 участника группы орфорглипрона и у 260 (19,2%) из 1355 участников группы инсулина гларгина. За время исследования зарегистрировано 62 летальных исхода: 19 (1,4%) из 1371 участника, получавших орфорглипрон, и 43 (3,2%) из 1355 участников, получавших инсулин гларгин; все случаи смерти, кроме одного (в группе инсулина гларгина), были признаны не связанными с лечением.
Т.о., у лиц с сахарным диабетом 2 типа и повышенным сердечно-сосудистым риском сердечно-сосудистая безопасность орфорглипрона подтверждена демонстрацией его не меньшей эффективности по сравнению с инсулином гларгином в отношении сердечно-сосудистых осложнений. Желудочно-кишечные нежелательные явления были наиболее частым нежелательным явлением и наиболее частой причиной прекращения лечения орфорглипроном, тогда как клинически значимая гипогликемия возникала реже при применении орфорглипрона, чем при применении инсулина гларгина. Полученные данные поддерживают рассмотрение орфорглипрона в качестве потенциального варианта пероральной терапии с однократным приёмом в сутки и установленной сердечно-сосудистой безопасностью у лиц с сахарным диабетом 2 типа и повышенным сердечно-сосудистым риском.
По материалам:
Klein K, Wysham C, Tuttle K et al. Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event- driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial. The Lancet, 2026; 0
Текст: Шахматова О.О.