Повышенный уровень триглицеридов и богатых ими липопротеидов, содержащих остаточный холестерин (ЛПОНП, хиломикроны) являются независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Генетические исследования подтвердили, что ангиопоэтин-подобный белок 4 (ANGPTL4) является ключевым регулятором метаболизма триглицеридов и перспективной мишенью для снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). У людей с потерей функции ANGPTL4 не наблюдается негативных последствий, но отмечается снижение уровня триглицеридов и остаточного холестерина, а также уменьшение риска развития диабета 2 типа и АССЗ.
Тем не менее, разработка ингибиторов ANGPTL4 была приостановлена из-за неблагоприятных данных, полученных на мышах с нокаутом гена ANGPTL4, которых кормили пищей с высоким содержанием насыщенных жиров: у них наблюдалось накопление липидов в брыжеечных лимфатических узлах, системное воспаление, клинические неблагоприятные события и снижение выживаемости.
Недавно был разработан новый препарат MAR001 — антитело, ингибирующее ANGPTL4. В журнале Lancet опубликованы результаты исследований I и IIa фазы, оценивающих безопасность и эффективность препарата в отношении лабораторных маркеров, а являющихся основой для выбора оптимальной дозы препарата.
Исследование 1 фазы состояло из трех частей:
- В части 1A участвовали здоровые мужчины и женщины в возрасте 18–65 лет с массой тела ≥50 кг и ИМТ 18–30 кг/м².
- В части 1B участники весили ≥70 кг и имели ИМТ 30–40 кг/м².
- В части 1C участники весили ≥59 кг и имели уровень триглицеридов натощак 200–500 мг/дл.
Затем MAR001 исследовался в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 1b/2a у пациентов с метаболическими нарушениями. Исследование проводилось в двух центрах в Австралии.
Критерии включения:
- Гипертриглицеридемия (≥1,7 ммоль/л и ≤5,6 ммоль/л; ≥151 мг/дл и ≤496 мг/дл).
- Наличие диабета 2 типа или индекс HOMA-IR >2,2 + абдоминальное ожирение (окружность талии >88 см для женщин и >102 см для мужчин; >80 см для азиатских женщин и >90 см для азиатских мужчин).
Всем пациентам проводилась однократная подкожная инъекция препарата/плацебо, в исследовании фазы фазе 1b/2a пациенты наблюдались в течение 12 недель (n=55).
MAR001 показал хорошую переносимость без повышения системных воспалительных биомаркеров или изменений в размерах/воспалении брыжеечных лимфоузлов (по данным МРТ). Исследователи не обнаружили клинически значимых негативных эффектов у людей с наследственной потерей функции ANGPTL4, что подтверждает безопасность исследований на людях.
Через 12 недель доза 450 мг MAR001 привела к снижению:
- Триглицеридов на 52,7% (90% ДИ: −77,0 до −28,3) по сравнению с плацебо.
- Остаточного холестерина на 52,5% (−76,1 до −28,9).
Т.о., ингибирование ANGPTL4 с помощью MAR001 безопасно и эффективно снижает уровень триглицеридов и остаточного холестерина. Эти данные поддерживают дальнейшие исследования MAR001 как перспективной липидснижающей терапии для уменьшения риска АССЗ.
По материалам:
Cummings BB, Joing MP, Bouchard PR, Milton MN, Moesta PF, Ramanan V, Lane A, Hirman J, Trauger JW, Maratos-Flier E, Voznesensky A, Splawski I, Nimonkar AV, Flaherty MM, Yi BA, Meyers D, Huet F, Sahambi SK, Yates DP, Hom D, Hinder M, Basson CT, O'Donnell C, Siegelman ES, Garrett CE, Lehrer-Graiwer J, Juliano RA, Weiss EJ. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Lancet. 2025 May 31;405(10493):1923-1934. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00825-6. Epub 2025 May 15. Erratum in: Lancet. 2025 Jul 12;406(10499):134. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01397-2.
Текст: Шахматова О.О.