Фатальные желудочковые тахиаритмии (ФЖТ) являются основной причиной внезапной сердечной смерти в глобальных масштабах. Несмотря на их клиническую значимость, современная антиаритмическая терапия остаётся ограниченной из-за недостаточной эффективности и проаритмических рисков. Хотя эндогенная холинергическая сигнализация в сердце вносит вклад в электрофизиологическую регуляцию, терапевтический потенциал воздействия на желудочковые никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР) подтипа α4β2, являющиеся ключевым компонентом этой системы, для лечения ФЖТ остаётся невыясненным.
Фармакологический скрининг позволил идентифицировать положительные аллостерические модуляторы (ПАМ) α4β2-нАХР, обладающие антиаритмическими свойствами. С помощью структурно-ориентированного дизайна было разработано соединение salvage-1, чей профиль эффективности и безопасности оценивался на моделях ФЖТ ex vivo на сердцах грызунов, свиней и человека. Механизм действия исследовали с использованием электрофизиологии patch-clamp, оптического картирования высокого разрешения и молекулярно-динамического моделирования.
Фармакологический скрининг подтвердил, что потенцирование α4β2-нАХР является перспективной антиаритмической стратегией. Структурно-ориентированная разработка привела к созданию salvage-1 — положительного аллостерического модулятора, который селективно взаимодействует с Phe312 и Phe316 на α4-субъединице, стабилизируя рецептор в открытом состоянии. На моделях ФЖТ ex vivo на сердцах грызунов, свиней и человека salvage-1 последовательно предотвращал аритмогенез и быстро восстанавливал синусовый ритм. Механистически salvage-1 усиливал ацетилхолин-активируемые токи, избирательно повышал скорость проведения возбуждения в повреждённом миокарде и подавлял механизм re-entry, не нарушая электрофизиологии здоровой ткани. Настоящее исследование идентифицирует желудочковые α4β2-нАХР в качестве лекарственно-ориентированной мишени при ФЖТ и представляет salvage-1 как первый в своём классе кандидат для терапии, открывая тем самым новое направление в фармакологической терапии сердечных аритмий.
По материалам:
Duanyang Xie, Wenjian Min, Guanghua Wang, Qicheng Zou, Qiuling Zheng, Zhiwen Chen, Beihua Shao, Peng Yang, Huiyong Sun, Ke Xiong, Hongcheng Gu, Jiale Shi, Xiao Xu, Hongtao Xu, Yixin Yuan, Xuxia Zhao, Xiaofei Tao, Yuesheng Wang, Yi Liu, Nianguo Dong, Haiping Hao, Yi-Han Chen, Cardiac α4β2 nicotinic receptors as a therapeutic target for fatal ventricular arrhythmias, European Heart Journal, 2026;, ehag293, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag293
Текст: Шахматова О.О.