Цитокин GDF-15 является членом суперсемейства белков TGF-β, экспрессия и секреция которого индуцируются в ответ на различные стрессовые условия, включая постоянное переедание и пищевой стресс. GDF-15 сверхэкспрессируется при многочисленных видах рака, при которых его уровни прогрессивно увеличиваются по мере прогрессирования заболевания. Недавно он стал ключевым игроком в биологии рака, продемонстрировав обнадеживающие результаты в двух самых сложных аспектах лечения рака: резистентность к иммунотерапии и кахексия. Два типа моноклональных антител к GDF-15 тестировались у онкологических пациентов. Препараты ниволумаб и визогрумаб исследованы с целью преодоления резистентности к иммунотерапии и восстановлении проникновения Т- хелперов в опухоль. Препарат понсегромаб с успехом исследован у пациентов с онкологической кахексией. Блокада циркулирующего GDF-15 нивелирует супрессию аппетита, катаболизм, липолиз, увеличивая аппетит, мышечную массу, физическую активность.
Поскольку при ХСН зачастую имеют место схожие проблемы, связанные с потерей мышечной массы и снижением толерантности к физической нагрузке, была выдвинута гипотеза о том, что блокада GDF-15 может быть целесообразна и у этой категории пациентов.
На научной сессии Американского общества специалистов по ХСН 2025 доложены результаты исследования II фазы GARDEN-TIMI 74. В исследование были включены 433 пациента с ХСН (средний возраст 75 лет; 25% женщин) из 115 центров в 11 странах, которые были рандомизированы в группы лечения плацебо или понсегромабом (большинство получали подкожную дозу 300 мг каждые 4 недели, хотя некоторые получали дозы 100 и 200 мг). Средняя исходная фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) составила 35%, у 44% пациентов наблюдались симптомы III/IV класса по NYHA, а у 29% наблюдалась кахексия. Средний исходный уровень NT-proBNP составил 2156 пг/мл.
Пациенты получали хорошее лечение на исходном этапе: 78% принимали ингибитор SGLT2, а 47% – «квадритерапию» ХСН.
С 4-й по 22-ю неделю понсегромаб подавлял экспрессию GDF-15 у пациентов, получавших лечение, как минимум на 96% по сравнению с плацебо. Исследователи также наблюдали ожидаемое увеличение веса у пациентов в исследуемой группе, где среднее увеличение составило 1,4 кг за тот же период времени. Однако они не наблюдали значимого влияния лечения понсегромабом на суммарный балл по шкале KCCQ или на любой из его отдельных компонентов. Также не наблюдалось влияния на дистанцию 6- минутной ходьбы. Промежуточный анализ первичной конечной точки стал причиной преждевременного прекращения исследования – частота комплексной конечной точки ухудшение течения сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти была выше в группе понсегромаба по сравнению с плацебо (19,8% против 11,6%; ОР 2,24; 95% ДИ 1,43–3,50), преимущественно за счет ухудшения течения сердечной недостаточности (19,3% против 9,1%; ОР 2,84; 95% ДИ 1,74–4,64). Значимой разницы по частоте сердечно- сосудистой смерти не наблюдалось (3,0% против 2,5%; ОР 0,86; 95% ДИ 0,31–2,36). Примечательно, что понсегромаб значительно увеличил как NT-proBNP, так и высокочувствительный С-реактивный белок по сравнению с плацебо к 22-й неделе. Механизм такого неожиданного эффекта в данный момент не понятен.
По материалам:
Berg D. GARDEN-TIMI 74: GDF-15 neutralization in heart failure. Presented at: HFSA 2025 September 29, 2025 Minneapolis, MN
Текст: Шахматова О.О.